Hujayralarda DNK xromosomalar shaklida paketlanadi va siqiladi va juda kichik bo'shliqda katta miqdordagi genetik ma'lumotni saqlaydi. Biroq, so'nggi yillarda tadqiqotchilar xromosoma genomidan ozod bo'lgan boshqa turdagi DNKni (ekstraxromosoma DNK, ekDNK) kashf etdilar. Ushbu turdagi DNK odatda dairesel shaklda mavjud bo'lib, nafaqat onkogen genlarni o'z ichiga oladi, balki inson o'smalarining ko'p turlarida ham mavjud.
EkDNKning o'smalarda namoyon bo'lishini ko'plab yomon ishlar deb ta'riflash mumkin. EkDNKdagi xromatin strukturasi bo'shashganligi sababli, u nafaqat to'liq onkogenni, balki genning yuqori oqimida promotor va kuchaytiruvchi ketma-ketlikni ham olib yuradi, bu esa ekDNKning transkripsiya faolligini oshiradi va onkogenning kuchayishiga yordam beradi. Boshqa tomondan, sentromera elementlarining etishmasligi tufayli ekDNK mitoz orqali nasl hujayralariga bir tekis taqsimlana olmaydi, bu o'simta ichidagi hujayralarning heterojenligini oshiradi va uning evolyutsiyasini tezlashtiradi, bu esa atrof-muhitga moslashishni osonlashtiradi va dori vositalariga chidamliligini rivojlantiradi. . Bundan tashqari, ekDNK ham aylanib, butun genom bilan aloqada bo'lib, hujayra genlarining rekombinatsiyasiga yordam beradi.
Odatda ekDNK normal to'qimalarda mavjud emas deb ishoniladi. Biroq, yaqinda Nature jurnalida chop etilgan maqolada, Barrett qizilo'ngachining saraton o'zgarishidagi ekstraxromosomali DNKda ekDNK allaqachon saraton kasalligiga chalinmagan to'qimalarda paydo bo'lganligi ta'kidlangan, bu uning roli ilgari o'ylanganidan ham dahshatliroq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. saraton hujayralari paydo bo'lishidan oldin to'qimalarni saratonga olib boring.
EkDNKning o'smalarda namoyon bo'lishini ko'plab yomon ishlar deb ta'riflash mumkin. EkDNKdagi xromatin strukturasi bo'shashganligi sababli, u nafaqat to'liq onkogenni, balki genning yuqori oqimida promotor va kuchaytiruvchi ketma-ketlikni ham olib yuradi, bu esa ekDNKning transkripsiya faolligini oshiradi va onkogenning kuchayishiga yordam beradi. Boshqa tomondan, sentromera elementlarining etishmasligi tufayli ekDNK mitoz orqali nasl hujayralariga bir tekis taqsimlana olmaydi, bu o'simta ichidagi hujayralarning heterojenligini oshiradi va uning evolyutsiyasini tezlashtiradi, bu esa atrof-muhitga moslashishni osonlashtiradi va dori vositalariga chidamliligini rivojlantiradi. . Bundan tashqari, ekDNK ham aylanib, butun genom bilan aloqada bo'lib, hujayra genlarining rekombinatsiyasiga yordam beradi.
Odatda ekDNK normal to'qimalarda mavjud emas deb ishoniladi. Biroq, yaqinda Nature jurnalida chop etilgan maqolada, Barrett qizilo'ngachining saraton o'zgarishidagi ekstraxromosomali DNKda ekDNK allaqachon saraton kasalligiga chalinmagan to'qimalarda paydo bo'lganligi ta'kidlangan, bu uning roli ilgari o'ylanganidan ham dahshatliroq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. saraton hujayralari paydo bo'lishidan oldin to'qimalarni saratonga olib boring.
Tadqiqotda tadqiqotchilar Buyuk Britaniya va Qo'shma Shtatlardagi Barrett qizilo'ngach va qizilo'ngach adenokarsinomasi (EAC) bemorlarining ikki guruhidan olingan butun genom ketma-ketligi ma'lumotlarini tahlil qildilar. Barrett qizilo'ngach bemorlarining tez-tez biopsiyasi tufayli tadqiqotchilar saraton boshlanishidan oldin to'qimalar namunalarini to'plashlari mumkin.
Barrett qizilo'ngach ko'pincha gastroezofagial reflyuks kasalligi bo'lgan bemorlarda uchraydi. Oshqozon kislotasi va fermentlar tez-tez qizilo'ngachga qaytib kelganligi sababli, surunkali shikastlanish ba'zi odamlarning qizilo'ngach ichki devori hujayralarini o'zgartiradi. Barrett qizilo'ngach bilan og'rigan bir nechta bemorlarda ko'proq genetik anormallik va qizilo'ngachning ichki devori hujayralarida strukturaviy o'zgarishlar bo'lib, u saraton kasalligidan oldin past displaziyadan yuqori displaziyagacha rivojlangan. Ushbu jarayon davomida o'simtani bostirish funktsiyasiga ega bo'lgan ba'zi genlar mutatsiyaga yoki deletsiyaga duchor bo'lishi mumkin, bu esa butun genom replikatsiyasiga, genomik beqarorlikka yoki halokatli xromosomalarning qayta tuzilishiga olib keladi va natijada qizilo'ngach adenokarsinomasiga aylanadi. ECDNA bu jarayon davomida o'zgaruvchan hujayralarda ham paydo bo'ladi.
Barrett qizilo'ngach ko'pincha gastroezofagial reflyuks kasalligi bo'lgan bemorlarda uchraydi. Oshqozon kislotasi va fermentlar tez-tez qizilo'ngachga qaytib kelganligi sababli, surunkali shikastlanish ba'zi odamlarning qizilo'ngach ichki devori hujayralarini o'zgartiradi. Barrett qizilo'ngach bilan og'rigan bir nechta bemorlarda ko'proq genetik anormallik va qizilo'ngachning ichki devori hujayralarida strukturaviy o'zgarishlar bo'lib, u saraton kasalligidan oldin past displaziyadan yuqori displaziyagacha rivojlangan. Ushbu jarayon davomida o'simtani bostirish funktsiyasiga ega bo'lgan ba'zi genlar mutatsiyaga yoki deletsiyaga duchor bo'lishi mumkin, bu esa butun genom replikatsiyasiga, genomik beqarorlikka yoki halokatli xromosomalarning qayta tuzilishiga olib keladi va natijada qizilo'ngach adenokarsinomasiga aylanadi. ECDNA bu jarayon davomida o'zgaruvchan hujayralarda ham paydo bo'ladi.
Barrett qizilo'ngach asta-sekin qizilo'ngach adenokarsinomasiga aylanadi.
Tadqiqotchilar kasallikning rivojlanishi bilan birga paydo bo'ladigan bu ekDNK genomik beqarorlik yoki atipik giperplaziya ortidagi harakatlantiruvchi kuchmi yoki yo'qligini aniqlashga harakat qilmoqdalar.
Buyuk Britaniyadan kelgan bemorlar guruhida Barrett qizilo'ngach bosqichida va Barrett qizilo'ngachning past darajadagi displazi bosqichida bo'lganlar ekDNKni aniqlamaganligi aniqlandi. Aksincha, yuqori displastik bosqich, saratonning erta bosqichi va saratonning kech bosqichidagi bemorlarning 4%, 25% va 43% mos ravishda ekDNKni aniqladi. Bu shuni ko'rsatadiki, ekDNK saraton rivojlanishidan oldin juda displastik bosqichda paydo bo'ladi va saraton o'sib borishi bilan vaziyat tobora og'irlashadi.
Qo'shma Shtatlardagi bir guruh bemorlar uchun tadqiqotchilar yillar davomida kuzatuv o'tkazdilar va turli vaqt nuqtalarida namuna biopsiyalarini o'tkazdilar. Natijalar shuni ko'rsatdiki, oxir-oqibat saraton kasalligiga chalingan bemorlarda 20% bemorlarda ekDNK saraton tashxisidan oldin aniqlangan, saraton rivojlanmagan bemorlarda esa aniqlangan ekDNK ulushi atigi 2,5% ni tashkil qiladi. Bundan tashqari, ekDNKni aniqlamagan 10 bemorning uzoq muddatli kuzatuvi shuni ko'rsatdiki, deyarli 10 yil o'tgach, ular hali yuqori atipik giperplaziya yoki qizilo'ngach adenokarsinomasiga aylanmagan. Bu ekDNKning mavjudligi qizilo'ngach adenokarsinomasining rivojlanishi bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatadi.
Bundan tashqari, tadqiqotchilar, shuningdek, ecDNK taniqli o'simta bostiruvchi gen TP53 mutatsiyalaridan keyin paydo bo'lsa-da, uning ko'rinishi ekDNKning shakllanish mexanizmi bo'lmagan butun genom replikatsiyasi yoki xromosoma parchalanishidan mustaqil bo'lishi mumkinligini aniqladilar. Mikroskop ostida ko'proq gistologik anomaliyalar kuzatilsa, ekDNKning strukturaviy murakkabligi va nusxasi soni ham yuqori bo'ladi. Odamlarning 31 foizi bir nechta ekDNKni aniqladi va ekDNKning uchdan birida bir nechta onkogen, shu jumladan ba'zi immun regulyator genlari mavjud. Bularning barchasi ekDNK Barrett qizilo'ngachining saratonga aylanishida harakatlantiruvchi rol o'ynashini ko'rsatadi.
Buyuk Britaniyadan kelgan bemorlar guruhida Barrett qizilo'ngach bosqichida va Barrett qizilo'ngachning past darajadagi displazi bosqichida bo'lganlar ekDNKni aniqlamaganligi aniqlandi. Aksincha, yuqori displastik bosqich, saratonning erta bosqichi va saratonning kech bosqichidagi bemorlarning 4%, 25% va 43% mos ravishda ekDNKni aniqladi. Bu shuni ko'rsatadiki, ekDNK saraton rivojlanishidan oldin juda displastik bosqichda paydo bo'ladi va saraton o'sib borishi bilan vaziyat tobora og'irlashadi.
Qo'shma Shtatlardagi bir guruh bemorlar uchun tadqiqotchilar yillar davomida kuzatuv o'tkazdilar va turli vaqt nuqtalarida namuna biopsiyalarini o'tkazdilar. Natijalar shuni ko'rsatdiki, oxir-oqibat saraton kasalligiga chalingan bemorlarda 20% bemorlarda ekDNK saraton tashxisidan oldin aniqlangan, saraton rivojlanmagan bemorlarda esa aniqlangan ekDNK ulushi atigi 2,5% ni tashkil qiladi. Bundan tashqari, ekDNKni aniqlamagan 10 bemorning uzoq muddatli kuzatuvi shuni ko'rsatdiki, deyarli 10 yil o'tgach, ular hali yuqori atipik giperplaziya yoki qizilo'ngach adenokarsinomasiga aylanmagan. Bu ekDNKning mavjudligi qizilo'ngach adenokarsinomasining rivojlanishi bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatadi.
Bundan tashqari, tadqiqotchilar, shuningdek, ecDNK taniqli o'simta bostiruvchi gen TP53 mutatsiyalaridan keyin paydo bo'lsa-da, uning ko'rinishi ekDNKning shakllanish mexanizmi bo'lmagan butun genom replikatsiyasi yoki xromosoma parchalanishidan mustaqil bo'lishi mumkinligini aniqladilar. Mikroskop ostida ko'proq gistologik anomaliyalar kuzatilsa, ekDNKning strukturaviy murakkabligi va nusxasi soni ham yuqori bo'ladi. Odamlarning 31 foizi bir nechta ekDNKni aniqladi va ekDNKning uchdan birida bir nechta onkogen, shu jumladan ba'zi immun regulyator genlari mavjud. Bularning barchasi ekDNK Barrett qizilo'ngachining saratonga aylanishida harakatlantiruvchi rol o'ynashini ko'rsatadi.
Tadqiqot shuningdek, yuqori vakillik holatini topdi: bu amerikalik bemor 7 yil davomida to'rtta biopsiyani o'tkazdi. Dastlab, bemor juda displastik bosqichda edi va TP53 haqiqatan ham mavjud edi, ammo hech qanday ekDNK aniqlanmadi. Besh yil o'tgach, u hali ham juda atipik giperplaziya bosqichi edi, ammo bitta turdagi ekDNK paydo bo'ldi. Olti oy o'tgach, odam saraton kasalligini rivojlantirdi va ekDNKning ikkinchi turini aniqladi. Tadqiqotchilar kesilgan o'smalarni tahlil qilishdi va o'smalarda ikki turdagi ekDNK borligini, qolgan yuqori atipik giperplaziyada esa faqat birinchi turdagi ekDNK borligini aniqladilar. Bu tadqiqotchilarni ekDNKning ikkinchi turi displaziyadan saratonga o'tishga olib keladi degan xulosaga keldi.
Ushbu tadqiqot asosan klinik kuzatuvlarga asoslangan bo'lsa-da, tadqiqotga kiritilgan ko'p sonli shaxslar Barrettning qizilo'ngachidan saratongacha bo'lgan butun rivojlanishni qamrab oladi. Tadqiqotlar shuni tasdiqladiki, ekDNK haqiqatan ham prekanseroz to'qimalarda paydo bo'lishi va ularni saraton o'zgarishiga ko'proq moyil qiladi, bu ekDNK erta aralashuv yoki tegishli terapiyani ishlab chiqish uchun davolash uchun maqsad bo'lib xizmat qilishi mumkinligini ko'rsatadi.
Tadqiqotning katta muallifi, Stenford universitetining patologiya professori Pol Mishel shunday dedi: "O'tmishda tadqiqotchilar ko'pincha o'simtaning bir nechta qismlarini DNK ketma-ketligi bilan bog'laydilar va qaysi mutatsiyalar asosiy harakatlantiruvchi hodisalar va qaysi shoxlanishlar ekanligini tahlil qilish uchun evolyutsiya daraxtini chizadilar. o'simta rivojlanishining kech bosqichida sodir bo'lgan hodisalar, ammo, ecDNK nasl hujayralarida tasodifiy taqsimlanganligi sababli, u ko'proq evolyutsiya daraxtidagi kechki hodisalarga o'xshaydi, bu esa ekDNKni davolash uchun yaxshi maqsad emas, deb noto'g'ri ishonishga olib keladi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, bu tamoyil Yechim noto'g'ri
Kelajakda tadqiqot guruhi ekDNKni aniqlash qobiliyatini qanday yaxshilash mumkinligini, ecDNK shakllanishi yoki faolligini oldini olish yo'llari bor-yo'qligini, ecDNKning immunitet tizimiga qanday ta'sir qilishini va ecDNK atrofida yangi davolash usullarini ishlab chiqish mumkinligini o'rganadi.
Ushbu tadqiqot asosan klinik kuzatuvlarga asoslangan bo'lsa-da, tadqiqotga kiritilgan ko'p sonli shaxslar Barrettning qizilo'ngachidan saratongacha bo'lgan butun rivojlanishni qamrab oladi. Tadqiqotlar shuni tasdiqladiki, ekDNK haqiqatan ham prekanseroz to'qimalarda paydo bo'lishi va ularni saraton o'zgarishiga ko'proq moyil qiladi, bu ekDNK erta aralashuv yoki tegishli terapiyani ishlab chiqish uchun davolash uchun maqsad bo'lib xizmat qilishi mumkinligini ko'rsatadi.
Tadqiqotning katta muallifi, Stenford universitetining patologiya professori Pol Mishel shunday dedi: "O'tmishda tadqiqotchilar ko'pincha o'simtaning bir nechta qismlarini DNK ketma-ketligi bilan bog'laydilar va qaysi mutatsiyalar asosiy harakatlantiruvchi hodisalar va qaysi shoxlanishlar ekanligini tahlil qilish uchun evolyutsiya daraxtini chizadilar. o'simta rivojlanishining kech bosqichida sodir bo'lgan hodisalar, ammo, ecDNK nasl hujayralarida tasodifiy taqsimlanganligi sababli, u ko'proq evolyutsiya daraxtidagi kechki hodisalarga o'xshaydi, bu esa ekDNKni davolash uchun yaxshi maqsad emas, deb noto'g'ri ishonishga olib keladi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, bu tamoyil Yechim noto'g'ri
Kelajakda tadqiqot guruhi ekDNKni aniqlash qobiliyatini qanday yaxshilash mumkinligini, ecDNK shakllanishi yoki faolligini oldini olish yo'llari bor-yo'qligini, ecDNKning immunitet tizimiga qanday ta'sir qilishini va ecDNK atrofida yangi davolash usullarini ishlab chiqish mumkinligini o'rganadi.
